Các nhà khoa học Trung Quốc đã phát triển thành công một loại thuốc nano vận chuyển nhắm đích mới, có khả năng can thiệp vào sự tương tác giữa thần kinh và khối u. Kết quả nghiên cứu được công bố trên Tạp chí Nature Nanotechnology cho thấy, thuốc có thể làm tăng hiệu quả hóa trị ung thư tuyến tụy.
Cùng với sự phát triển không ngừng của nghiên cứu trong lĩnh vực ung thư, hệ thần kinh được cho là đóng vai trò quan trọng trong việc thúc đẩy sự phát triển của khối u. Mật độ thần kinh trong các khối u như ung thư tuyến tụy có liên quan mật thiết với kích thước khối u và thời gian sống. Sự tương tác hai chiều giữa hệ thần kinh và tế bào ung thư tạo ra môi trường thuận lợi cho sự phát triển của khối u.
Ví dụ, tế bào ung thư có thể tiết ra các yếu tố dinh dưỡng thần kinh để thúc đẩy và bảo vệ sự phát triển của tế bào thần kinh. Ngược lại, các chất dẫn truyền thần kinh do tế bào thần kinh giải phóng cũng có thể kích thích sự tăng sinh và di căn của tế bào ung thư.
Ngoài ra, các tế bào miễn dịch xâm nhập khối u, chẳng hạn như đại thực bào, cũng có thể ảnh hưởng đến sự phát triển của thần kinh. Các dây thần kinh xâm nhập khối u sẽ thu hút nhiều đại thực bào hơn và phân cực chúng thành kiểu hình M2 thúc đẩy khối u.
Nhóm nghiên cứu của GS Dương Tường Lương và GS Cam Lộ (Đại học Khoa học và Công nghệ Hoa Trung) đã hợp tác với Viện sĩ Đằng Cao Quân (Bệnh viện Trung Sơn trực thuộc Đại học Đông Nam) để phát triển một loại nano vận chuyển thuốc nhắm đích thần kinh mới có tên là Lar@NP-OMVs.
Loại thuốc này có khả năng can thiệp vào sự tương tác giữa thần kinh và khối u bằng cả phương thức trực tiếp và gián tiếp. Một mặt, Lar@NP-OMVs sử dụng peptide liên kết thần kinh NP41 để xác định chính xác các mô thần kinh trong vi môi trường khối u và vận chuyển chất ức chế Trk là Larotrectinib để ức chế sự phát triển của thần kinh. Mặt khác, cấu trúc túi màng ngoài của vi khuẩn của Lar@NP-OMVs có thể khiến các đại thực bào liên quan đến khối u phân cực thành kiểu hình M1 chống khối u. Lar@NP-OMVs kết hợp với Gemcitabine trong điều trị ung thư tuyến tụy trên chuột cho thấy có thể tăng cường hiệu quả hóa trị.
Kết quả nghiên cứu đã được công bố trên Tạp chí Nature Nanotechnology. Ung thư tuyến tụy là một loại ung thư ác tính có tính xâm lấn cực mạnh, thường được chẩn đoán ở giai đoạn muộn, với tỷ lệ sống sót sau 5 năm dưới 5%. Hiện nay, hóa trị liệu toàn thân vẫn là phương pháp chính để cải thiện tỷ lệ sống và chất lượng cuộc sống của bệnh nhân ung thư tuyến tụy. Tuy nhiên, hiệu quả hóa trị thường bị hạn chế bởi vi môi trường khối u phức tạp.
Hệ thần kinh ngoại vi và trung ương biểu hiện một loại thụ thể tyrosine kinase, được gọi là thụ thể tyrosine kinase tropomyosin (Trk). Trk chủ yếu được kích hoạt bởi các yếu tố dinh dưỡng thần kinh (như yếu tố tăng trưởng thần kinh NGF và yếu tố dinh dưỡng thần kinh có nguồn gốc từ não). Trong vi môi trường khối u, sự biểu hiện quá mức của Trk làm tăng cường sự chi phối của hệ thần kinh giao cảm và sự tiết norepinephrine thông qua việc thúc đẩy sự phát triển của thần kinh, khả năng dẻo dai của khớp thần kinh, từ đó thúc đẩy sự tiến triển của ung thư tuyến tụy.
Larotrectinib (Lar), chất ức chế Trk đầu tiên được FDA phê duyệt, đã được sử dụng để điều trị các khối u có gen NTRK hợp nhất. Larotrectinib có thể ức chế tín hiệu Trk một cách hiệu quả, do đó làm giảm sự xâm nhập thần kinh của khối u và ức chế sự phát triển của khối u. Làm thế nào để vận chuyển Larotrectinib một cách chính xác đến các mô thần kinh bên trong khối u đã trở thành một hướng nghiên cứu quan trọng để nâng cao hiệu quả điều trị và giảm tác dụng phụ.
Trong nghiên cứu này, nhóm nghiên cứu đầu tiên đã chứng minh dựa trên các mẫu và dữ liệu của bệnh nhân ung thư tuyến tụy rằng, so với các mô khỏe mạnh lân cận, các dây thần kinh tập trung nhiều hơn trong khối u ung thư tuyến tụy và mật độ thần kinh xâm nhập khối u có liên quan nghịch với thời gian sống của bệnh nhân. Sự biểu hiện cao của các dấu hiệu thần kinh dự báo tiên lượng xấu hơn. Trong các mô khối u của bệnh nhân ung thư tuyến tụy và chuột mang khối u, Trk được biểu hiện rõ rệt. Các yếu tố dinh dưỡng thần kinh do tế bào ung thư tiết ra duy trì sự phát triển của thần kinh thông qua thụ thể Trk, từ đó thúc đẩy sự tiến triển của khối u.
Dựa trên những kết quả này, các nhà nghiên cứu đã phát triển nano vận chuyển Lar@NP-OMVs có khả năng nhắm đích thần kinh. Lar@NP-OMVs là một nano vận chuyển dựa trên túi màng ngoài của vi khuẩn (OMVs), được bao phủ bởi peptide liên kết thần kinh NP41 và chất ức chế Trk là Larotrectinib. Trong đó, NP41 là hệ thống dò tìm, mang lại cho OMVs khả năng nhắm đích các dây thần kinh liên quan đến khối u, giúp Lar@NP-OMVs định vị chính xác các dây thần kinh trong vi môi trường khối u, đảm bảo chất ức chế Trk có thể tập trung tác động hiệu quả hơn vào các dây thần kinh liên quan đến khối u.
Thông qua phân tích hình ảnh hiển vi siêu phân giải và quan sát bằng kính hiển vi điện tử truyền qua, người ta thấy rằng Lar@NP-OMVs có hình thái đồng nhất và cấu trúc màng kép ổn định, có khả năng tích lũy và thẩm thấu tốt trong tế bào thần kinh. Lar@NP-OMVs được hấp thụ hiệu quả trong tế bào thần kinh, nhưng hấp thụ thấp hơn trong tế bào ung thư tuyến tụy, chứng tỏ khả năng nhắm đích chọn lọc đối với thần kinh.
Các thí nghiệm tiếp tục cho thấy chất ức chế Trk có trong Lar@NP-OMVs có thể ức chế hiệu quả sự liên kết giữa yếu tố tăng trưởng thần kinh và thụ thể Trk, ức chế sự phát triển của các chồi thần kinh và giảm mức độ giải phóng các chất dẫn truyền thần kinh như norepinephrine. Khi tế bào thần kinh và tế bào ung thư tuyến tụy được nuôi cấy chung, Lar@NP-OMVs có thể làm giảm đáng kể sự tăng sinh và di căn của tế bào ung thư, chứng tỏ nó có thể ức chế tác dụng kích thích của thần kinh đối với tế bào ung thư, do đó can thiệp vào tương tác tín hiệu giữa thần kinh và tế bào ung thư.
Nghiên cứu cũng tiết lộ rằng Lar@NP-OMVs còn có thể huy động các đại thực bào trong vi môi trường khối u để phối hợp tác chiến. OMVs của chất mang chứa các mô hình phân tử liên quan đến mầm bệnh như lipopolysaccharide, có thể kích hoạt tín hiệu thụ thể giống Toll của đại thực bào, thúc đẩy đại thực bào M2 thúc đẩy khối u chuyển đổi thành đại thực bào M1 chống khối u. Đại thực bào M1 có tác dụng phá hủy thần kinh. Trong các thí nghiệm in vitro, Lar@NP-OMVs đã kích hoạt sự phân cực của đại thực bào và giải phóng yếu tố hoại tử khối u (TNF), làm suy yếu hiệu quả sự phát triển của các chồi thần kinh và giảm hoạt động thần kinh, từ đó đạt được sự can thiệp gián tiếp.
Các nhà nghiên cứu đã đánh giá hiệu quả chống khối u của Lar@NP-OMVs trên mô hình chuột ung thư tuyến tụy. Kết quả cho thấy, so với nhóm điều trị bằng Larotrectinib hoặc Lar@OMVs (chỉ mang Larotrectinib nhưng không có NP41 để định vị các dây thần kinh liên quan đến khối u), Lar@NP-OMVs có thể ức chế đáng kể sự tăng sinh và di căn của khối u. Trọng lượng khối u của chuột giảm khoảng 50%, các nốt di căn màng bụng giảm 68,5% và thời gian sống lâu hơn, kéo dài khoảng 11 ngày so với nhóm điều trị bằng Lar@OMVs. Đánh giá an toàn miễn dịch cho thấy Lar@NP-OMVs gây giảm số lượng bạch cầu, tiểu cầu và tăng trọng lượng lá lách, hàm lượng yếu tố hoại tử khối u ở chuột, nhưng chỉ là tạm thời và không gây độc tính đáng kể.
Ban đầu, thuốc hóa trị thông thường Gemcitabine (GEM) ở một mức độ nhất định sẽ gây ra sự tiết các chất dẫn truyền thần kinh và sự hình thành thần kinh mới, dẫn đến kháng thuốc. Việc bổ sung Lar@NP-OMVs đã khắc phục được nhược điểm này. Trong nhóm điều trị kết hợp Lar@NP-OMVs và Gemcitabine, sự hình thành thần kinh mới và sự hình thành mạch máu liên quan đến khối u ở chuột ung thư tuyến tụy đã bị ức chế, vi môi trường khối u được cải thiện. So với các phương pháp điều trị đã đề cập ở trên, phương pháp này cho thấy hiệu quả chống khối u mạnh nhất. Các nốt di căn màng bụng của chuột giảm 77,7%, 33% số chuột đạt được sự thoái lui hoàn toàn của khối u, thời gian sống của chuột là dài nhất, kéo dài khoảng 25% so với nhóm chỉ sử dụng Gemcitabine. Ở ngày thứ 80 vẫn còn chuột sống sót và không quan sát thấy tác dụng phụ rõ ràng.
Nhìn chung, những kết quả này cho thấy Lar@NP-OMVs có thể làm suy yếu hiệu quả vai trò hỗ trợ của thần kinh trong sự tiến triển của khối u bằng cách chặn tín hiệu hai chiều giữa thần kinh và tế bào ung thư, đồng thời bù đắp những thiếu sót của thuốc hóa trị, tăng cường hiệu quả chống khối u, cung cấp một chiến lược mới cho điều trị ung thư tuyến tụy.
(Nguồn: QQ)
